索菲亞在希臘語裡的意思是神聖智慧。其拉丁語為Sancta Sophia，解作「上帝聖智教堂」，教堂至今仍然供奉了耶穌。大教堂稱為「聖索菲亞」是獻給天主聖智對耶穌的稱呼, 可能源自保祿(保羅)對基督的描繪，格前1:24 「基督卻是天主的德能和天主的聖智」。
在該教堂原址曾經存在過兩座被暴亂摧毀的教堂，公元532年拜占庭皇帝查士丁尼一世下令建造第三所教堂。在拜占庭雄厚的國力支持之下，由物理學家米利都的伊西多爾（Isidore of Miletus）及數學家特拉勒斯的安提莫斯設計的這所教堂在公元537年便完成。
奧斯曼土耳其人在1453年征服君士坦丁堡(現伊斯坦堡)，蘇丹穆罕默德二世下令將大教堂轉變為清真寺，還將鐘鈴、祭壇、聖幛、祭典用的器皿移去，用灰泥覆蓋基督教鑲嵌畫。日後又逐漸加上了一些伊斯蘭建築，如外面的四座宣禮塔。
隨著土耳其共和國的建立，1934年該教堂失去了其宗教意義。1935年2月1日，這座見證了數個帝國興盛衰亡的建築以博物館的身份重新對世人開放。
大教堂藏有大量聖物，當中以一個15公尺（49英尺）高的銀聖幛最具特色，聖索菲亞大教堂是君士坦丁堡牧首的聖座，在將近千年的時間裡都是天主教會的焦點。1054年，樞機宏伯特到聖索菲亞大教堂的祭壇將牧首米恰爾一世·色路拉里烏逐出教會，該事件被視為東西教會分裂的開端。
作為接近500年來伊斯坦堡最重要的清真寺，聖索菲亞大教堂是眾多奧斯曼帝國時期清真寺如蘇丹艾哈邁德清真寺（藍色清真寺）、塞札特清真寺、蘇萊曼尼耶清真寺、魯斯坦帕夏清真寺、奇力克阿里帕夏清真寺的模範。
